动物专用抗生素泰地罗新

泰地罗新(tildipirosin)，国际化学命名为20-脱氧-23-脱氧-5-氧-[3,6-二脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-20,23-二-1-哌啶基泰乐内酯，分子式为C41H71N3O8，分子质量734.025 u，熔点为 192℃(CAS No.-40-4)，是荷兰英特威公司开发的动物专用16环大环内酯类半合成抗生素，是泰乐菌素衍生化产物。目前，作为动物专用药、以商品名Zuprevo的泰地罗新注射液相继在欧盟国家和美国[1]批准使用，而在中国尚未批准。鉴于泰地罗新对引起猪、牛呼吸道疾病的致病菌具有较显著的抗菌活性和稳定的药学性质，有较大的市场开发和应用前景，本文拟概述泰地罗新近年来的一些研究情况，以便于泰地罗新新产品的开发和应用。

1 合成

泰地罗新是继替米考星和乙酰异戊酰泰乐菌素后，由泰乐菌素半合成制备的大环内酯类抗生素。欧盟报道中，主要由泰乐菌素碘化和哌啶反应得到泰地罗新[2]；也有报道，用还原剂将泰乐菌素还原后，得到雷诺菌素化合物，再经过调节酸碱度的变化、与三苯基膦发生取代反应以及最终在碱性条件下，通过氨化反应制得泰地罗新[3]；有工艺称将碱化泰乐菌素，经过一系列的溶解、水解、萃取和合成反应生产泰地罗新[4]；与替米考星的合成相似的途径是，以酒石酸泰乐菌素为原料，先制备出23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内脂，再在亚硝酸钠、乙酸酐等作用下制备14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内脂，再用哌啶以及正庚烷浆化后，制得泰地罗新[5]，此方法简便、高效，利于工业化生产。与替米考星不同之处在于：替米考星和泰乐菌素都含有6-脱氧-D-阿洛糖，而泰地罗新是用2个哌啶环基在20和23位形成替换[1]。由于对泰乐菌素碘化或乙酰化，可能因为空间阻滞作用，阻止了内脂环的破裂；或哌啶化增强了整个分子的亲脂性，使得泰乐菌素衍生物容易被吸收和穿透细菌的细胞膜而发挥更好的抗菌活性[6-7]。

2 药效学研究

2.1 抗菌谱及作用机制

泰地罗新抗菌作用与泰乐菌素相似，对革兰阳性菌和部分革兰阴性菌均具有较强的抑菌作用，对致猪、牛呼吸系统疾病的病原菌尤其敏感，如多杀性巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌、支气管败血波氏杆菌、副猪嗜血杆菌、溶血性曼海姆菌、睡眠嗜组织菌、支原体、螺旋体、布鲁菌等，泰地罗新的抑菌作用机理与泰乐菌素等大环内酯类药物相同，能与敏感菌的核蛋白体50 S亚基相结合，抑制、阻止核蛋白肽链的合成和延长，进而影响细菌蛋白质的合成。但需注意的是，由于泰地罗新具有3个碱性氨基基团，在不同的pH条件下，可形成不同带电形式，电荷量是破坏细菌脂质的溶解度和穿透革兰阴性菌外膜关键因素，因此泰地罗新在体外抑菌活性受pH影响较大，在酸性条件下，氨基基团质子化，致使泰地罗新抑菌活性降低；在碱性条件下，具有较高的抑菌活性[8]。泰地罗新体外抗菌活性(MIC50、MIC90)，据报道与泰乐菌素和替米考星相比较，对多杀性巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌等革兰阴性菌具有更好的抗菌作用[1]。但是，对胸膜肺炎放线杆菌的抑菌作用不如泰乐菌素和替米考星。

表1 替米考星、泰乐菌素和泰地罗新体外抗菌活性(MIC50，MIC90)Table 1 Antibacterial activities(MICs) of tilmicosin,tylosin and tildipirosin in vitro致病菌PathogenicbacteriumMIC50/(μg·mL-1)替米考星Tilmicosin泰乐菌素Tylosin泰地罗新Tildipirosin溶血性巴氏杆菌(P．haemolytica)6440．5多杀性巴氏杆菌(P．multocida)3241大肠埃希菌(E．coliATCC)大肠埃希菌AS19(E．coliAS19rlmA)120．5致病菌PathogenicbacteriumMIC90/(μg·mL-1)替米考星Tilmicosin泰乐菌素Tylosin泰地罗新Tildipirosin胸膜肺炎放线杆菌(Actinobacilluspleuropneumoniae)4．06．258

2.2 泰地罗新药动学/药效学研究

为能够制定安全、合理的给药方案、更好地促使泰地罗新的临床应用以及避免耐药性产生，开展了对泰地罗新药动学/药效学研究。与药动学/药效学研究相关的两组参数：24 h内药时曲线下面积/药物最小抑菌浓度(AUC24 h/MIC)和药物峰浓度/药物最小抑菌浓度(Cmax/MIC)。对于浓度依赖性药物，确定AUC24 h/MIC和Cmax/MIC在合适的区间内，以达到最好的疗效，而对于时间依赖型药物，药物浓度以及药时曲线下面积对治疗影响不大，关键在保持药物大于或等于MIC药物浓度的时间，使药物充分和细菌接触。药动学/药效学综合研究，能有效、直观地阐明时间、药物浓度和效应三者间关系，优化给药方案和剂量，实现疗效最佳化并减少不良反应的发生[9]。孙美珍等[10]采用20种给药方案考察泰地罗新抗菌效应，以多杀性巴氏杆菌(CVCC1669)感染小鼠，皮下注射泰地罗新，结果表明，泰地罗新对细菌的抑菌效果与AUC24 h/MIC相关性最好(R2=0.851 4)，用WinNonlin软件进一步对泰地罗新抗菌作用和AUC24 h/MIC进行拟合分析[11-12]，表明泰地罗新在体内的抗菌效果优于体外。

文章来源：《中国药理学与毒理学杂志》 网址: http://www.zgylxydlxzz.cn/qikandaodu/2021/0126/489.html